正如任何一种疾病的治疗，都离不开临床与实验室的紧密合作，乳腺癌也不例外——治疗方法从无到有、从有到优，医生和科学家们已经努力了一百年。
1、卵巢切除术治疗乳腺癌：奶牛启发的灵感
时间回到100多年前。
1896年，一位33岁的乳腺癌患者找到英国外科医生乔治·比特森爵士，此时，她的癌肿已经广泛转移，在那个时代，这相当于死神的通知书。
一筹莫展之际，比特森联想到，奶牛被切除卵巢后，泌乳期可延长；卵巢可能以某种方式影响乳腺细胞的生长和功能。他创造性地应用卵巢切除术来治疗晚期乳腺癌患者——奇迹出现了，切除卵巢的患者肿瘤明显缩小，甚至消失了。
比特森详细描述了三个此类病例，发表在当年出版的《柳叶刀》杂志上。作为第一个描述卵巢切除术后转移性乳腺癌缓解的人，比特森被认为是乳腺癌内分泌治疗之父；而卵巢切除术在随后的几年中，也成为了晚期乳腺癌的标准治疗方法。
乔治·托马斯·比特森爵士和他于1896年发表的论文
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雌激素受体的发现：Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬一统江湖
然而，医生们也观察到，双侧卵巢切除术只对一部分乳腺癌病人有效。哪些病人会有效，而哪些病人没有？卵巢功能对乳腺癌到底有什么影响？这些问题，当时的医生也无法回答。直到20世纪中叶，美国科学家埃尔伍德·詹森发现了雌激素受体（ER）。
1958年，通过放射性标志物，詹森发现雌激素会在体内特定组织内富集，由此，他提出了ER的概念。1967年，他成功提取出ER，并在1968年，证实乳腺癌细胞中存在ER。约60%~75%乳腺癌女性是ER阳性乳腺癌，而对于绝经前的女性，卵巢是产生雌激素的主要器官，所以，卵巢切除对ER阳性的患者才有效。
ER的发现也极大推动了乳腺癌的药物研制。
在1962年，英国帝国化工制药公司（阿斯利康公司的前身）曾开发一款化合物用作避孕药；然而随后的临床试验却证明，此药避孕无效。正在公司准备放弃对该药物的开发时，科学家亚瑟·沃波尔发现，它对乳腺癌患者有治疗作用——这款药物，便是后来声名大噪的Tamoxifen/ target=_blank class=infotextkey>他莫昔芬。他莫昔芬的作用机制后来也被阐明：与雌激素争夺雌激素受体，阻止癌细胞与雌激素结合，抑制癌细胞的增殖。
亚瑟•沃波尔博士，他的坚持使得他莫昔芬有了后来的辉煌
于是，他莫昔芬在1973年获得了英国的上市批准；并在1977年获得美国食品药品监督管理局（FDA）上市批准。其地位也逐渐稳固，成为乳腺癌内分泌治疗的一线药物。
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芳香化酶抑制剂：阿那曲唑新秀崛起
但是，长期服用他莫昔芬有一定副作用，如血栓风险增高、罹患子宫内膜癌的风险增高。是否还有别的方法？人们把目光投向了一种转化雌激素的酶类——芳香化酶。
绝经前，女性的雌激素主要由卵巢产生。但绝经后，卵巢中的雌激素产生急剧下降。取而代之的是，绝经后妇女体内的芳香化酶可以把肾上腺产生的雄激素转化为雌激素。
因此，在80年代，研究人员开始思考，阻断芳香化酶的药物——也即所谓的“芳香化酶抑制剂（AI）”——是否可以进一步降低绝经后妇女的雌激素水平，从而治疗乳腺癌。
此后，第一、第二代AI应运而生，但它们均疗效较弱，选择性不强，使用不方便，副作用比较大；乳腺癌内分泌治疗依旧处在他莫昔芬一统天下的时代。
时间来到上世纪90年代，阿那曲唑的诞生，标志着乳腺癌内分泌治疗迈上新的台阶。和前两代AI相比，阿那曲唑不但选择性更高，作用更强，副作用轻，而且服用方便。不仅如此，阿那曲唑于1995年快速通过美国FDA的审批，正式拉开第三代AI的时代大幕。
阿那曲唑已经在转移性乳腺癌中证明优于他莫昔芬，它能在早期乳腺癌内分泌治疗中与他莫昔芬分庭抗礼吗？只有临床试验才能证明。而这次临床试验，即英国癌症研究中心开展的ATAC（Arimidex， Tamoxifen Alone or in Combination）试验，再次改变了临床实践。
4、再一次改变世界：阿那曲唑破茧成蝶
ATAC临床试验的目的是证明：
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阿那曲唑在绝经后妇女乳腺癌中的疗效不劣于甚至优于他莫昔芬；
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阿那曲唑和他莫昔芬的组合优于单独使用两种药物。
该试验随机将9000多名绝经后妇女分配到以下三组：阿那曲唑单药；他莫昔芬单药；阿那曲唑和他莫昔芬联合。
尽管这种分组如今看上去没什么大不了，但这在当时却令伦理委员会担忧。因为在他莫昔芬已知有效的情况下，“阿那曲唑单药”组的设置似乎有点风险。
但最终，阿那曲唑在前期研究中的良好表现还是令研究者们说服了伦理委员会，试验分组如前。
杰克·库兹克教授是该项试验的首席统计学家。他回忆说：“我在其他所有人之前知道了结果。在我将结果提交试验委员会之前，我请他们对他们认为将要取得的结果进行投票。”
在结果公布之前，大多数人认为阿那曲唑和他莫昔芬的组合效果最好。但是，库兹克教授却说：“他们都错了！”
2002年发表在《柳叶刀》杂志上的ATAC试验结果有力表明： 对于ER阳性的绝经后乳腺癌，阿那曲唑优于他莫昔芬。
2002年，ATAC试验结果发表于《柳叶刀》杂志
该试验结果显示，“阿那曲唑单药”组中的复发率明显低于“他莫昔芬单药”组，对侧乳腺癌发生率低于他莫昔芬，严重的不良反应也较少。服用阿那曲唑的妇女，子宫内膜癌、脑血管意外及静脉血栓等发生率明显低于服用他莫昔芬的妇女。
这项结果改变了全世界的临床实践，开启了乳腺癌内分泌治疗的“AI”时代。越来越多的临床证据表明，和他莫昔芬相比，阿那曲唑在长期用药安全性方面更具优势，能更有效地改善患者的无疾病生存时间，降低对侧乳腺癌发生率。
如今，阿那曲唑已成为绝经后ER阳性乳腺癌的金标准治疗方法，帮助了全世界成千上万的女性渡过难关。回望乳腺癌治疗的百年历程，我们发现，这个过程从有创到无创，治疗越来越精准便捷，副作用越来越小，病人的生活质量越来越高。这背后，凝结着万千科学家和临床医生不懈的努力。
*仅供医疗专业人士参考
吴炅教授
吴炅，教授、乳腺外科主任医师、博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院副院长，药物临床试验机构主任，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员，中国抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员，上海市抗癌协会软组织肿瘤专业委员会委员，上海市抗癌协会乳腺癌分会主任委员，上海市医学会肿瘤靶分子专科分会主任委员，上海市抗癌协会第八届理事会常务理事，复旦大学中青年知识分子联谊会第四届理事。
参考文献
[1]https://health.usnews.com/health-care/patient-advice/articles/2017-05-09/has-breast-cancer-always-been-a-problem
[2]V Craig Jordan. Tamoxifen (ICI46，474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer. Br J Pharmacol. 2006 Jan; 147(Suppl 1): S269–S276.[3]https://scienceblog.cancerresearchuk.org/2015/10/30/our-milestones-how-anastrozole-became-a-number-one-hit/[4]Baum M， et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial. Lancet. 2002 Jun 22;359(9324):2131-9.
审批编号 CN-45202
